Sau khi Tobey Maguire tuyên bố không tiếp tục tham gia Người nhện, các nhà làm phim khá đau đầu trong việc chọn người để đảm nhận vai diễn quan trọng này. Tuy nhiên, chính Tobey đã gợi ý với nhà sản xuất rằng Zac Efron có thể là sự lựa chọn tốt nhất cho hình ảnh mới của Người nhện. Qua nhiều cuộc bàn bạc cũng như cân nhắc giữa nhiều chọn lựa khác như “chàng ma cà rồng” Robert Pattinson hay nam tài tử Jake Gyllenhaal, các nhà sản xuất đưa ra quyết định cuối cùng là nam tài tử 22 tuổi Zac Efron. Họ tin rằng Zac sẽ mang lại một hình ảnh mới mẻ cho chàng Người nhện, kéo được đông đảo lượng người hâm mộ tửoi mới lớn đến rạp thưởng thức “Spiderman” phần 4.
Ngoài ra, các nhà sản xuất cũng đã nghĩ đến việc mời nữ tài tử Vanessa Hudgens, người yêu của Zac Efron, vào vai người yêu của Người nhện trong phim. “Họ sẽ là một cặp đẹp đôi cả ngoài đời lẫn trên màn ảnh”, một người trong đoàn làm phim cho biết, “Phần 4 này hứa hẹn nhiều điều mới mẻ bởi sự góp mặt của cặp tài tử sáng giá thuộc thế hệ sao trẻ của Hollywood”.
