Zendaya vai Michelle Jones

Nhân vật xuất hiện trong loạt phim về Người Nhện do Tom Holland đóng chính, Jon Watts đạo diễn. Cô là bạn học của Peter Parker ở phần một và nhận lời làm bạn gái anh trong phần hai. Giới phê bình nhận xét nhân vật của Zendaya thổi một làn gió mới đến mô-típ "bạn gái Người Nhện" trên màn ảnh. Michelle Jones xinh đẹp, thông minh, tự tin, hài hước nhưng cũng hướng nội, ít nói và không thích chốn đông người.

Khán giả cho rằng nhân vật phù hợp khi đặt cạnh phiên bản Peter Parker ngây thơ, nhút nhát của Tom Holland. Zendaya và Tom Holland cũng gây chú ý với câu chuyện "phim giả tình thật" nhiều năm qua.

Laura Harrier vai Liz

Nhân vật là mối tình đầu của Người Nhện Tom Holland, xuất hiện trong phần phim "Homecoming" (2017). Liz học chung trường với Peter Parker và cùng tham gia đội thể dục. Siêu anh hùng Người Nhện mời cô đến buổi tiệc dạ hội nhưng phát hiện cha bạn gái là ác nhân Adrian Toomes - kẻ thù của mình. Cuối phim, nhân vật rời New York (Mỹ) sau khi âm mưu của cha bị Người Nhện ngăn chặn và không xuất hiện lại trong vũ trụ điện ảnh Marvel.

Emma Stone vai Gwen Stefani

Nhân vật là mối tình duy nhất của Người Nhện trong hai phần phim do Andrew Garfield thủ vai chính, Marc Webb đạo diễn. Stefani được xây dựng dựa trên các tác phẩm truyện tranh của Marvel. Cô là con gái George Stacy - cảnh sát trưởng thành phố New York và học chung trường với Peter Parker. Nhân vật có phong cách hiện đại, có nhiều đức tính tốt như thông minh, dũng cảm.

Cô trực tiếp giúp Người Nhện đánh bại những ác nhân như Lizard, Electro hay Green Goblin. Tuy nhiên, Gwen Stefani của Stone là cô bạn gái duy nhất của Người Nhện bị chết trên phim.

Khán giả dành nhiều lời khen cho màn diễn của Emma Stone và Andrew Garfield trong vai tình nhân. Hai người cũng hẹn hò ngoài đời trong bốn năm sau khi quen trên phim trường.

Bryce Dallas Howard vai Gwen Stefani

Trước Emma Stone, Bryce Dallas Howard từng giữ vai Gwen Stefani trong loạt phim do Tobey Maguire đóng chính, Sam Raimi đạo diễn. Nhân vật xuất hiện trong "Spider-Man 3" (2007), phải lòng Peter Parker khi anh bị sinh vật ngoài hành tinh Venom nhập. Khác nội dung truyện tranh, Stefani trong phim không phải mối tình nghiêm túc của Người Nhện. Siêu anh hùng chỉ mượn cô để khiến Mary Jane ghen tị. Howard tự đóng nhiều cảnh hành động trong phim dù đang mang thai trên phim trường.

Kirsten Dunst vai Mary Jane Watson

Dunst là nàng thơ xuyên suốt trong ba phần phim Người Nhện của Tobey Maguire. Nhân vật là cô hàng xóm mà Peter Parker phải lòng từ lâu. Tuy nhiên, anh không dám thổ lộ và chỉ giữ quan hệ ở mức bạn bè. Mối tính giữa hai người trải qua nhiều thử thách. Cô cũng liên tục trở thành mục tiêu của các ác nhân nhắm đến, nhằm trả thù Người Nhện.

Nhân vật Mary Jane nhận nhiều ý kiến trái chiều trong cộng đồng người hâm mộ. Một số cho rằng cô được xây dựng theo hình mẫu người đẹp kiểu cũ trong dòng phim siêu anh hùng, chỉ đợi nam chính đến giải cứu. Số khác khen ngợi những cảnh tình tứ giữa Dunst - Maguire trên màn ảnh và thích cách êkíp xây dựng mối quan hệ nhiều sóng gió giữa hai người suốt ba phần phim.

Mageina Tovah vai Ursula Ditkovich

Ditkovich là hàng xóm của Peter Parker trong loạt phim Tobey Maguire đóng chính. Nhân vật do êkíp sáng tạo, không có trong truyện tranh Marvel. Cô cảm mến chàng thợ săn ảnh và thường tặng anh đồ ăn. Nhân vật tán tỉnh Peter Park trong "Spider-Man 3" (2007), khi anh và Mary Jane chia tay nhưng mối quan hệ giữa hai người không được phát triển trong phim.

Elizabeth Banks vai Betty Brant

Brant là thư ký tòa soạn nơi Peter Parker (Tobey Maguire) cộng tác. Mối quan hệ giữa hai người ban đầu đơn thuần là đồng nghiệp. Ở phần "Spider-Man 3" (2007), họ có vài cảnh tán tỉnh, thân mật bên nhau nhưng chưa đến mức tình yêu. Nhân vật Betty Brant cũng xuất hiện trong loạt phim "Spider-Man" của Tom Holland, do Angourie Rice đóng. Tuy nhiên, êkíp cho cô phải lòng Ned (Jacob Batalon) - bạn thân của Peter Parker - thay vì siêu anh hùng Người Nhện.